Place, intérêt et danger des produits phytosanitaires : Exposition chronique aux pesticides. Rôle de notre alimentation

Docteur Christophe de JAEGER

Institut de médecine et physiologie de la longévité – IDJ – PARIS
Version du 22 janvier 2018

La toxicité aiguë résultant d’une mauvaise utilisation ou d’un usage accidentel des pesticides est un phénomène connu mais qui ne concerne qu’un contingent peu important des maladies professionnelles et des accidents domestiques. La majorité des problèmes de santé liés aux pesticides repose sur l’exposition prolongée et l’intoxication chronique à ces produits phytosanitaires, sachant que leurs effets tardifs sont d’autant plus dangereux qu’ils sont difficiles à cerner (1). Les pesticides possèdent des effets génotoxiques (1, 2). En dehors des effets cancérogènes, 3 types d’effets font l’objet d’une attention particulière : les troubles neurologiques, les troubles de la reproduction et du développement, les perturbations endocriniennes.

Les mécanismes de toxicité des pesticides sont multiples et complexes. Ils pourraient également passer par leur action sur certains neurmédiateurs, hormones ou vitamines, notamment la vitamine D (3). La neurotoxicité est le mécanisme d’action toxique majeur de beaucoup d’insecticides organophosphorés, carbamates, pyréthrinoïdes, et historiquement des organochlorés.

Des effets toxiques sur la spermatogenèse ont été observés chez les professionnels appliquant différents produits désormais interdits d’usage (comme le chlordécone, le carbaryl ou le dibromochloropropane). Mais certains produits encore utilisés sont officiellement classés comme toxiques pour la reproduction et font simplement l’objet d’une surveillance.

D’autres pesticides ont la propriété de se lier à des récepteurs hormonaux et peuvent perturber l’homéostasie de différents systèmes et permettre le développement de diverses pathologies, notamment tumorales, reprotoxiques, immunodéficientes ou surtout endocriniennes. Ces produits justifient des études complémentaires et une surveillance rigoureuse selon l’Observatoire National des Résidus de Pesticides (Afsset).

Or, selon l’Institut National du Cancer, 35% des cancers sont dus à notre alimentation. Même si le lien entre l’alimentation et le cancer est encore mal défini, il est évident que nous devons nous interroger sur la qualité des aliments que nous mangeons. En effet, plusieurs éléments montrent que notre alimentation est loin d’être sans dangers.

Ainsi, les analyses effectuées par la direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) pour la Commission européenne révèlent que près de 53% des fruits, légumes et céréales consommés en France, en 2002, contenaient des résidus de pesticides, dont plus de 8,9% à des doses supérieures aux limites européennes maximales de résidus admises (Étude menée en 2002 par la Direction de la santé et de la protection des consommateurs de la Commission européenne (DG SANCO). 

Le WWF (Fonds mondial pour la nature, ONG internationale de protection de la nature et de l'environnement) a également analysé le sang de 14 ministres européens et y a mis en évidence de 33 à 43 produits chimiques, dont des pesticides Organochlorés (4). Sur une autre étude menée par le WWF,  et sur 78 produits chimiques testés chez 155 adultes volontaires, 70 produits (soit 90% des produits recherchés) ont été retrouvés, qu’il s’agisse de pesticides Organochlorés, de PCB ou de PBDE ; tous les sujets testés étant contaminés par un nombre variable de ces polluants à des taux élevés.

Or, consommés régulièrement à petites doses, les produits chimiques s’accumulent dans l’organisme et peuvent avoir des effets CMR (cancérigènes, mutagènes, reprotoxiques), allergisants, neurotoxiques, altérant notamment la fertilité masculine. On observe en effet une diminution importante de la concentration du sperme en spermatozoïdes, dans les pays industrialisés, depuis la seconde Guerre Mondiale, et une augmentation de la fréquence d’infécondité masculine de 1.6 à 9% et de l’hypofécondité de 5 à 45% de la population (5). Y-a-t-il un lien formel de causalité ? Dans notre organisme, ces produits chimiques ont probablement des effets cumulés et synergiques (c'est "l’effet cocktail"). Néanmoins très peu d’études sont menées sur le sujet.

En effet, si les effets aigus des pesticides sur la santé humaine sont aisément identifiés, les effets à long terme, sont plus difficiles à étudier. Le principe de précaution qui n’était pas appliqué en milieu agricole dans le passé, est de plus en plus pris en compte, voir nécessaire aujourd’hui.

Car les nombreuses études toxicologiques menées sur les animaux partout dans le monde et notamment en France par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) à Lyon, ne permettent pas de répondre complètement à la question des effets de l’exposition de l’homme aux pesticides. S’il est, en toxicologie, aisé de déterminer, selon la dose administrée, l’effet aigu d’un pesticide sur la santé, il est en revanche extrêmement difficile voire impossible à ce jour, d’évaluer l’effet toxique cumulé de deux (ou plus) pesticides sur l’organisme, surtout à moyen et long terme.

Il est ainsi difficile d’imputer formellement à telle ou telle molécule la responsabilité de telle ou telle maladie, dans le cadre d’une exposition à long terme aux pesticides, en raison des divers facteurs qui entrent en jeu : expositions multiples à de nombreux produits chimiques tout au long de la vie, aux métabolites…, rôle synergique éventuel des facteurs de risque surajoutés (tabac, alcool, . . .), expliquant la dissociation actuelle ressentie entre risques encourus par ces produits phytosanitaires et frilosité des instances sanitaires pour encadrer voire interdire certains de ces produits.

 

I] L’EXPOSITION DE LA POPULATION GENERALE AUX PESTICIDES EST TRES PEU ET MAL MESURE

En octobre 2008, l’INSERM, chargé par l’AFSSET et le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a publié un classement du CIRC sur la dangerosité  des pesticides: l’arsenic est un cancérogène certain, le captafol et le dibromure d’éthylène sont des cancérogènes probables (groupe 2A) et dix-huit molécules dont le DDT, sont des cancérogènes possibles (groupe 2B). L’INSERM soulignait à ce propos que près d’un millier de molécules ont été mises sur le marché en France et que les risques liés à ces molécules ne pouvaient être évalués faute de données toxicologiques et épidémiologiques suffisantes et non par connaissance de leur innocuité (6).

Cependant, l’INSERM notait que les expositions professionnelles aux pesticides ont été plus particulièrement mises en cause dans les hémopathies malignes lymphoïdes (6). De même, des études en populations agricoles ont permis d’évoquer leur implication dans les tumeurs cérébrales et dans les cancers hormono-dépendants (cancers de la prostate, du sein, des testicules, de l’ovaire) (6).

Chez l’enfant, l’utilisation domestique de pesticides, notamment d’insecticides domestiques, par la mère pendant la grossesse et pendant l’enfance a été régulièrement associée aux leucémies infantiles et, à un moindre degré, aux tumeurs cérébrales (6).

La plupart des études souffrent cependant d’une imprécision sur l’exposition aux pesticides, souvent réduite à la notion d’utilisation ou non de pesticides ou des grandes familles tels qu’insecticides, fongicides, herbicides. La réalité de l’exposition en milieu agricole est beaucoup plus complexe, du fait de la diversité des secteurs, des cultures, des tâches et du matériel utilisé, mais aussi du rôle probablement synergique du cumul de pesticides utilisés.

 

I-1) L’ALIMENTATION REPRESENTE POUR LA POPULATION GENERALE, LA PRINCIPALE SOURCE D’EXPOSITION AUX PESTICIDES

Les pesticides sont retrouvés dans tous les compartiments de l’environnement et peuvent donc conduire à une exposition de la population générale par les aliments, l’eau de boisson, l’air intérieur et extérieur et les poussières de la maison.

Selon l’OMS, l’alimentation constitue la principale source d’exposition pour les non professionnels. L’alimentation contribuerait à 80 % de l’exposition chronique aux pesticides contre 10 % pour l’eau. Néanmoins, l’utilisation de pesticides dans les maisons et dans les jardins représente également une source d’exposition non négligeable en population générale. Mais il est très difficile de mesurer avec précision l’imprégnation de la population générale par les pesticides, du fait même de la multiplicité des sources d’exposition (aliments, air, eau, sol) et de l’absence d’évaluation de l’exposition en France.

 

I-2) LES ETUDES ALIMENTATION TOTALE

En France, l’AFSSA a mené de 2001 à 2004 une première étude novatrice sur ce sujet afin de mieux évaluer l’exposition réelle de la population générale aux pesticides d’origine alimentaire, la mesure de l’exposition par l’alimentation (l’étude alimentation totale  - EAT). Réalisées à l'échelle nationale, l’Etude de l'Alimentation Totale (EAT) reposait sur une méthodologie standardisée et recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (7). Elle avait pour objectif principal de surveiller l'exposition des populations à des substances problématiques en matière de santé publique : résidus de produits phytosanitaires, contaminants de l'environnement, composés néoformés, toxines naturelles, additifs, éléments traces ou minéraux par exemple.

I-2-a) Les substances recherchées dans l'EAT 1 et l’EAT2

En 2006, l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail a réalisé une seconde étude (EAT2), incluant 445 substances (versus 30 lors de la première étude), qui a conduit à la collecte de 20 000 produits alimentaires représentant 212 types d'aliments, pour lesquels  445 substances d'intérêt ont été recherchées.

Outre les substances analysées dans l'EAT1, qui ont été recherchées dans l'EAT2 afin de suivre les évolutions temporelles des niveaux d'exposition de la population,  de nombreuses autres substances ont été ajoutées à cette liste afin de renforcer la description des expositions.  Au total, 445 substances, regroupées en 11 familles, ont été recherchées dans ces enquêtes :

• Contaminants inorganiques ou éléments traces
• Minéraux
• Dioxines et furanes
• PCB
• Composés perfluorés
• Retardateurs de flamme bromés
• Mycotoxines
• Phyto-estrogènes
• Substances actives phytosanitaires
• Substances néoformées

 

I-2-b) Les résultats et recommandations des études EAT1 et EAT2

D'une façon générale, EAT 2 confirme le bon niveau global de maîtrise des risques sanitaires associés à la présence potentielle de contaminants chimiques dans les aliments en France, selon les seuils réglementaires et les valeurs toxicologiques de référence (7). Pour 85% des substances qui ont pu faire l’objet d’une évaluation, le risque peut être écarté pour la population générale, l’évaluation des expositions des consommateurs restant toujours en deçà des valeurs toxicologiques de référence disponibles (VTR). Par ailleurs, pour les pesticides, qui ont fait l’objet de la recherche de 283 substances actives phytopharmaceutiques, les résultats confirment les données des plans de surveillance et de contrôle qui font apparaître un niveau de conformité supérieur à 95% au regard des seuils réglementaires.

Par rapport aux études antérieures (EAT 1 de 2000 à 2004) des évolutions favorables ont été notés pour des substances comme le plomb ou certains polluants organiques persistants. Ainsi, pour les dioxines et PCB, le pourcentage d’adultes et d’enfants potentiellement exposés à des niveaux supérieurs au seuil toxicologique considéré comme sans risque pour une exposition de long terme (VTR), est passé de 20 à 28% en 2005 à moins de 1% aujourd’hui. Cette évolution favorable est la conséquence directe d’une interdiction des PCB en France depuis plus de 15 ans et de la mise en place d’une réglementation sur l’ensemble de la chaîne alimentaire aussi bien pour les dioxines que les PCB.

Cependant, par rapport à EAT1, et pour certains groupes de populations, il existe une hausse des expositions et des risques de dépassement des seuils toxicologiques de substances, nécessitant des efforts de réduction des expositions (7). Ainsi, pour une douzaine de substances, le risque de dépassement de VTR ne peut être exclu pour certaines catégories de la population, souvent caractérisées par une forte consommation de certains aliments spécifiques : c’est le cas de certains composés inorganiques (cadmium, arsenic inorganique, aluminium, méthylmercure), des sulfites (additif présent notamment dans le vin), d’une mycotoxine (deoxynivalénol, dit DON, et ses dérivés), de l’acrylamide (composé néoformé lors de la cuisson) et d’un pesticide (diméthoate). C’est également le cas pour le plomb et les PCB, malgré les baisses d’exposition constatées par rapport à l’étude initiale EAT1.

Une alimentation diversifiée pourrait prévenir le risque de dépassement de dose toxique : certains aliments contribuent de manière notable à l’exposition à plusieurs de ces substances. Il s’agit essentiellement d’aliments contaminés et consommés en quantité importante : thon notamment contaminé en méthylmercure, poissons gras contaminés en dioxines et PCB, mais également les céréales et les produits dérivés (cadmium, plomb, aluminium, DON et dérivés), le café chez les adultes (cuivre, arsenic inorganique et acrylamide) et, dans une moindre mesure, le lait chez les enfants (plomb, zinc).

Ainsi, EAT2 a également conclut à la nécessité de développer les connaissances scientifiques d'ordre toxicologique et analytique pour un ensemble de substances non réglementées à ce jour, mais présentes dans l'alimentation. Cette absence de données ne permet pas de conclure à ce jour en matière d'évaluation des risques pour ces produits.

 

II] EXPOSITION CHRONIQUE AUX PESTICIDES ET PATHOLOGIES HUMAINES :

Les pesticides regroupent un grand nombre de spécialités de toxicité variable pour l’homme. D’une manière générale, l’OMS retient comme facteurs influant sur la toxicité des pesticides pour l'homme : la dose, les modalités de l’exposition, le degré d’absorption, la nature des effets de la matière active et de ses métabolites et l’accumulation et la persistance du produit dans l’organisme (8).

Ainsi, certains produits peuvent présenter une toxicité aiguë importante mais être éliminés facilement par l’organisme, à l’inverse d’autres substances, de toxicité aiguë moindre peuvent s’accumuler dans l’organisme et induire des effets à long terme. Depuis plus de vingt ans, les effets chroniques des pesticides sont essentiellement étudiés dans les populations professionnellement exposées, les études les plus nombreuses concernant les cancers. De fait, l’exposition dans la population générale est bien moins connue, justifiant d’intensifier au plus vite, les recherches dans le domaine.

Après une pénétration dans l’organisme par voie oculaire, digestive, respiratoire ou cutanée, les pesticides atteignent alors leurs organes cibles par voie essentiellement sanguine, pour agir (et éventuellement y être stockés : organochlorés). Le DDT était le chef de file des insecticides organochlorés, qui, du fait d’une grande liposolubilité, possédait une grande toxicité neurologique et une rémanence importante. Ce produit est désormais interdit. Les autres insecticides organochlorés actuellement autorisés sont responsables de toxicité aiguë avec signes neurologiques pouvant aboutir à des convulsions, des signes digestifs et respiratoires. L’intoxication chronique est responsable d’une toxicité neurologique (céphalées, vertiges, tremblements), et cutanée. Mais d’autres complications, notamment hématologiques et tumorales, ont été rapportées à une exposition chronique à ces toxiques. En effet, certains pesticides sont stockés pendant des décennies dans les tissus adipeux et l’on ne connaît pas encore leur niveau d’élimination.

 

II-1. Pesticides et cancer

Les propriétés mutagènes et cancérigènes des pesticides sont redoutables selon certains auteurs. Pour l’Académie des sciences américaines, un million d’américains développeront au cours des 60 prochaines années, un cancer induit par les pesticides contenus dans leur nourriture. La majorité des cancers toxiques dus aux pesticides seraient liés à une douzaine de molécules : captafol, captane, folpel, linuron, zinèbe, manèbe, mancozèbe, perméthrine, métirane, bénomyl, chlordiméform, chlorothalonyl. Ces données ne reflètent cependant pas la pensée de l’ensemble de la communauté scientifique, toujours très partagée sur ce problème de société pourtant majeur.

L'agence du cancer de l'Organisation mondiale de la santé et l'Agence internationale de recherche sur le cancer (Iarc) ont désigné cinq nouveaux pesticides comme "probables" ou « possibles" cancérogènes, dont le glyphosate, l'un des herbicides les plus vendus, et les insecticides malathion et diazinon. Les insecticides tetrachlorvinphos et parathion, qui font déjà l'objet d'interdictions ou de restrictions dans de nombreux pays, ont pour leur part été classés cancérogènes "possibles". La classification de l'Iarc n'a toutefois aucun caractère contraignant pour les Etats.

L’étude des effets cancérogènes des pesticides fait l’objet d’une abondante littérature scientifique et de nombreux rapports. Cependant ces études sont confrontées à une triple hétérogénéité :

• des pesticides (plusieurs centaines appartenant à quelques dizaines de familles chimiques), utilisés parfois de manière isolée, mais souvent en associations ;
• des types de cancers étudiés : lymphomes (Hodgkiniens et non-Hodgkiniens), leucémies, cancer de l’estomac, du colon, de la prostate . . .
• des personnes exposées aux pesticides, exposition variable au cours du temps et souvent associée à d’autres facteurs de risque de cancer : travailleurs de l’industrie de fabrication des pesticides parfois exposés à d’autres substances chimiques, cancérogènes avérés (tel l’oxyde d’éthylène, TCDD ou dioxine) ou probables, utilisées dans leur préparation ; cultivateurs utilisant les pesticides et exposés à d’autres facteurs de risque, en particulier biologiques ou infectieux ; conjoints et enfants des personnes professionnellement exposées; public touché par la contamination de l’eau, de l’air ou des aliments, ou lors de travaux de jardinage (contact avec les produits et le sol).

Les méthodes épidémiologiques sont également hétérogènes. La plupart des études sont de type cas-témoin et posent le problème de l’évaluation rétrospective des expositions, laquelle repose sur des indicateurs très divers et de fiabilité incertaine : interrogatoire, matrices emploi-exposition, indicateurs indirects ou, plus rarement, mesures toxicologiques. Les études de cohorte sont moins nombreuses mais exposées à moins de risques d’erreur car l’évaluation de l’exposition est plus fiable (par exemple, l’Agricultural Health Study, conduite aux USA depuis 15 ans sur une cohorte de 52 000 agriculteurs). Les pesticides sont classés parmi les substances dont la cancérogénicité est fortement suspectée mais non démontrée.

Ces dernières années, de nombreuses revues générales sur les pesticides et cancer ont été publiées. certaines insistent sur les incertitudes de l’estimation de l’exposition, principale faiblesse des études épidémiologiques cas-témoins, mais aussi sur les facteurs de confusion négligés, la caractérisation insuffisante des cancers étudiés . . ., qui ne permettent pas de considérer leurs conclusions comme irréfutables, quels que soient leurs résultats (10).

Le mode de vie des sujets exposés peut d’ailleurs influencer le risque de survenue d’un cancer dans les 2 sens, augmentant encore la complexité d’interprétation des résultats. Ainsi, aux Etats-Unis on observe globalement un déficit du nombre de cancers d’environ 10 % chez les agriculteurs et leurs conjoints comparés à la population générale. Cette sous-incidence concerne des cancers liés au tabac (poumons, œsophage, vessie) mais également les cancers du foie, du colon et des reins. On observe une sur-incidence des cancers cutanés et des lèvres (exposition au soleil), de l’estomac, du cerveau, de la prostate, des lymphomes, des myélomes multiples et de certaines leucémies (11) pour lesquelles le rôle des pesticides et fortement suspecté. Mais ces variations sont probablement multifactorielles, avec un rôle possible des contacts avec les animaux (virus), la sur-incidence des lymphomes étant également retrouvée chez les personnels des abattoirs et les bouchers.

Certaines études, tel le projet COSMOP (COhorte pour la Surveillance de la MOrtalité par Profession par l’Institut National de Veille Sanitaire) suggèrent un déficit de certains cancers dans la population des agriculteurs, mais parle-t-on des mêmes cancers. Ainsi, l’enquête française AGRICAN (AGRIculture et CANcer), a été lancée en 2005 par la Mutualité sociale agricole (MSA) avec le Groupe Régional d’Etudes sur le cancer (GRECAN) de l'Université de Caen, sur les risques cancérogènes des pesticides. Cette vaste étude est fondée sur les registres de cancer de 12 départements représentatifs des activités agricoles de la France métropolitaine (Calvados, Côte d'or, Doubs, Gironde, Isère, Loire-Atlantique, Manche, Bas-Rhin, Haut-Rhin, Somme, Tarn et Vendée) et sur un questionnaire adressé à plus de 600 000 personnes (12). Cette enquête AGRICAN suit actuellement une cohorte de 180 000 assurés agricoles actifs et retraités, avec un suivi jusqu’en 2020.

Les premiers résultats montrent que la santé des salariés et des exploitants agricoles (période 2006-2009) est globalement meilleure que celle du reste de la population française. Quelle que soit la cause du décès (cancers, maladies cardiovasculaires, maladies respiratoires, maladies digestives, accidents …), les résultats de l'enquête AGRICAN montrent une nette sous mortalité pour la population agricole comparativement à la population générale du même âge et du même département. Le risque de décéder d'un cancer est respectivement de -27% et -19% moins élevé chez les hommes et les femmes de la population agricole que pour le reste de la population française. En particulier, elle montre une sous mortalité nette pour les cancers liés au tabagisme (larynx, trachée, bronches et poumons où la sous mortalité est de -50% et -40% pour les hommes et femmes de la cohorte. Cependant, une légère surmortalité est observée pour les mélanomes malins de la peau (+1 % chez les hommes et +6 % chez les femmes), expliquée en partie, par le travail en plein air des travailleurs agricoles, exploitants et salariés. Surtout, il est à noter une surmortalité pour les cancers de l’œsophage (+ 8 %), de l’estomac (+ 5 %) et hématologiques (+ 2 %) (12). Le risque de survenue d’un Parkinson est accrue (101).

Plusieurs raisons expliquent ces résultats et ces grandes disparités. Tout d’abord une meilleure hygiène de vie : outre l’activité physique et le type d’alimentation, les exploitants agricoles fument beaucoup moins que le reste de la population française, 76 % des femmes et 42 % des hommes de la cohorte AGRICAN n’ont jamais fumé. Puis les facteurs environnementaux : A contrario, les facteurs de risque (pesticides, exposition à l'ensoleillement) expliquent très certainement la légère surmortalité par mélanomes malins de la peau, les cancers digestifs et hématologiques.

Il existe donc une forte présomption (13-15) pour que les pesticides (et d’autres molécules de l’industrie chimique) soient associés à certains cancers, et à des malformations des organes reproducteurs humains (cryptorchidisme, hypospadia, ovaires polykystiques). Le risque de cancer du sein est augmenté par l’exposition à la triazine (16-18). De nombreux pesticides « miment » l’action des oestrogènes (perturbateurs endocriniens) et sensibilisent le tissu mammaire aux oestrogènes naturels entraînant un accroissement du risque ce cancer mammaire. Certains végétaux comme le trèfle et le soja présentent le même risque (phyto-oestrogènes) et peuvent présenter une action synergique délétère. Il a été démontré qu'un mélange de 10 composés organochlorés, chacun à une concentration 10 fois inférieure à la dose induisant une prolifération cellulaire, multiplie cette dernière par un facteur 10. Les pesticides s’accumulant dans l’organisme et étant relargués progressivement par le tissu graisseux, plusieurs molécules peuvent exercer leurs effets nocifs longtemps après l’exposition, par exemple au cours de la grossesse ou en période d’allaitement.

Baldi I et coll. (16) ont fait le point sur l'état des connaissances épidémiologiques sur les effets des pesticides sur la santé et notamment le cancer. Selon les auteurs :

Les lymphomes malins ont été largement étudiés dans la littérature, par analyse des certificats de décès, études cas-témoins, et méta-analyse (19). Ces études vont dans le sens de l'association entre pesticides et lymphomes malins non hodgkiniens. Plus récemment, Pahwa M, et coll ont encore montré une augmentation du risque de lymphome chez les agriculteurs par rapport à une population témoin issue de six provinces Canadiennes (20), notamment avec certains pesticides, notamment insecticide organochlorine, insecticide organophosphate et phenoxy herbicide. Leur rôle particulièrement cancérigène a été confirmé par Bräuner EV et coll. qui ont mis en évidence dans une immense étude de cohorte Danoise incluant 57053 sujets entre 1993 et 1997, que le risque de survenue d’un lymphome malin non-Hodgkinien était significativement lié à la présence dans le tissu adipeux des patients de certains pesticides :  dichlorodiphenyltrichlorethane (DDT), cis-nonachlor, et oxychlordane (21).

Récemment, l’INSERM a publié un rapport sur les risques des pesticides (rapport INSERM 2013) et notamment le risque de cancers hématopoïétiques. D’après les données de la littérature et le rapport de l’INSERM, une augmentation de risque de lymphomes non hodgkinien et de myélomes multiples existe chez les professionnels exposés aux pesticides du secteur agricole et non agricole. Les pesticides organophosphorés et certains organochlorés (lindane, DDT) sont les principaux responsables. Bien que les résultats soient moins convergents, un excès de risque de leucémies ne pouvait être écarté.

Plusieurs populations peuvent être analysés concernant le lien entre pesticides et cancers : populations  professionnellement exposées, études réalisées auprès des enfants dont les parents sont exposés ; et les études en population générale.

 

II-1-a) Études auprès des populations professionnellement exposées

Plusieurs études ont été pris en compte depuis 1991 de typologie diverse : études de corrélation, de cohorte, études cas-témoins, et revues de la littérature. Le tableau 1 présente les principales caractéristiques de ces travaux. Il s'agit essentiellement de populations masculines pour huit d'entre elles. Les produits étudiés lorsqu'ils sont identifiés sont principalement les herbicides. Les différentes méthodes d'estimation rétrospective de l'exposition professionnelle aux pesticides ont également fait l'objet d'une analyse (22). Il faut remarquer l'existence de biais (mémorisation des produits utilisés, modification avec le temps des produits phyto-sanitaires utilisés . . . ) dans les études de cohortes et des études cas-témoins, justifiant une certaine prudence dans l'interprétation des résultats.

Compte tenu de ces aspects méthodologiques, les résultats observés sont assez divergents, traduisant la complexité du problème. En effet l'association entre l'exposition aux pesticides et certains cancers apparaît souvent contradictoire pour une même pathologie (tableau 1) (23-33).

Ainsi, si Morrison et Hoar mettent en évidence un lien statistique en ce qui concerne l'association pesticides et lymphome malin non hodgkiniens (23), L'association pesticides et leucémie, retrouvée par Viel et coll., pourrait être favorisée par d'autres facteurs synergiques, notamment l'intervention croisée potentielle des virus animaux dans ce type de pathologie cancéreuse (16). Les pesticides pourraient être un co-facteur dans le déclenchement de processus tumoraux (34).

 

Tableau 1 : Etudes en population professionnellement exposées

L'Agricultural Health Study, est une étude menée aux Etats-Unis en Iowa et Caroline du Nord, est le fruit de la collaboration impliquant le National Cancer Institute (NCI), le National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) et la U. S. Environmental Protection Agency (EPA), qui vise à étudier comment les facteurs environnementaux et professionnels, les conditions d'hygiène au travail, les habitudes alimentaires, et les facteurs génétiques, influent sur la santé de la population rurale.

Cette étude montre que la mortalité tous cancers confondus est plus faible chez les agriculteurs et notamment chez les applicateurs de pesticides et leurs épouses qu’en population générale alors même qu’ils appartiennent à la catégorie de la population la plus exposée aux pesticides.

Cependant si, dans cette étude, les agriculteurs sont, vraisemblablement en raison d’une vie plus saine (moindre tabagisme, activité physique plus importante, alimentation plus saine), en meilleure santé que la population générale, ils souffrent plus fréquemment de cancers de la prostate, de cancers des lèvres, de lymphomes, de maladies ou dysfonctionnements neurologiques, de maladies respiratoires, de troubles de la reproduction.

Les agriculteurs ne sont pas exposés aux seuls pesticides mais également aux zoonoses par contact avec leurs animaux, aux poussières de grains, aux gaz d'échappement diesel, aux solvants… L’exposition aux pesticides n’est pas uniquement professionnelle car ils vivent où ils travaillent et contaminent leurs habitations avec les pesticides dont leurs vêtements sont imprégnés, et sont exposés aux produits utilisés dans les fermes voisines.

Alavanja M et al. (35) ont mis en évidence, en 2003, que le risque de cancer de la prostate, était significativement augmenté chez les agriculteurs (odds ratio = 1,2 ; IC 95% : 1,1 à 1,3), et spécifiquement associé à l’exposition au bromure de méthyle et aux organochlorés. Par ailleurs, parmi les agriculteurs ayant dans leurs antécédents familiaux des cas de cancers, on constate une association entre cancer de la prostate et certains organophosphorés. Settimi et coll. ont objectivé un risque accru de cancer de la prostate associé à des expositions aux pesticides dans les entreprises agricoles (36, 37). En ce qui concerne le cancer du poumon, qui est moins fréquent chez les agriculteurs qu’en population générale (moindre tabagisme), ils parviennent en 2004 à identifier deux herbicides, le métolachlore et la pendiméthaline, et deux insecticides, le chlorpyriphos et le diazinon, qui lui sont associés.

D’après les données de la littérature et le rapport de l’INSERM sur les pesticides (2013), une augmentation du risque existe chez les agriculteurs, les ouvriers d’usines de production de pesticides et les populations rurales (entre 12 et 28% selon les populations). Quelques matières actives ont été spécifiquement documentées, en population générale : chlordécone ; en population professionnelle : carbofuran, coumaphos, fonofos, perméthrine. Toutes sont actuellement interdites d’usage. Pour certaines d’entre elles, un excès de risque est observé uniquement chez les agriculteurs ayant des antécédents familiaux de cancer de la prostate.

En revanche, les études concernant le cancer du sein semblent plus contradictoires, même si la dernière étude cas-témoins est en faveur d’une association entre pesticides et cancer du sein, notamment avec les organochlorines (38).

Concernant les autres localisations cancéreuses étudiées, l’analyse de l’ensemble des études reste difficile. Plusieurs raisons peuvent être évoquées : une incidence faible (cancer du testicule, tumeurs du cerveau et maladie de Hodgkin) ou l’existence d’un facteur de confusion important (comme par exemple, l’exposition aux ultras violets de la population agricole, facteur de risque reconnu pour le mélanome). Le mode de vie plus sain (moindre tabagisme, activité physique plus importante, alimentation plus saine . . .), des sujets agriculteurs, tempère également les résultats des études et le risque carcinogène des pesticides.

 

II-1-b) Études auprès des enfants dont les parents sont professionnellement exposés

Plusieurs études (tableau 2), (études cas-témoins, étude de corrélation, ou revues de la littérature) se sont intéressées au risque de survenue de pathologies tumorales chez les enfants d'agriculteurs. Ainsi, Daniels et col. ont réalisé une première revue de la littérature, à partir de 31 études évaluant le lien entre pesticides et cancers de l'enfant (39-43).

 

Tumeurs cérébrales :

L'association entre l'exposition professionnelle aux pesticides des parents et la survenue de tumeurs cérébrales chez l'enfant est fréquemment évoquée avec des Odds Ratio (OR) de 1,8 à 2,7 pour une exposition au moment de la grossesse. Le risque semble minime lorsque l'exposition a lieu pendant l'enfance. D'autres études ont étudié l'association entre le lieu de résidence à la ferme pendant la grossesse ou pendant l'enfance ; mettant en évidence une augmentation du risque de tumeurs cérébrales, avec des OR toujours significatifs, variant selon les enquêtes de 1,3 à 3,7. Plus récemment, Vinson F et coll. ont montré que le risque de tumeur cérébrale chez l’enfant était significativement associé à l’exposition du père aux pesticides avant ou après la naissance (OR=1,49; IC 95% de1.23 à 1.79 et OR=1.66; IC 95% de 1.11 à 2.49) (44).

 

Leucémies :

Dans le cas de l'association entre exposition professionnelle des parents et survenue d'une leucémie chez l'enfant, une association positive est retrouvée que l'exposition ait eu lieu pendant la grossesse (OR =1,3) ou pendant l'enfance (OR =4,2). Les OR sont augmentés lorsque l'exposition professionnelle concerne la mère. Cependant, à l'inverse des enquêtes sur les tumeurs cérébrales, certaines études évoquées dans la revue ne mettent pas en évidence d'augmentation du risque. Cependant, plusieurs études ont montré une augmentation du risque de maladies et troubles lymphatiques chez les femmes et les enfants des agriculteurs travaillant dans les serres (45, 46). Pour Vinson F et coll., le risque de leucémie ou de lymphome chez l’enfant est maximale en cas d’exposition maternelle aux pesticides en période pré-natale ((OR=1.53; IC 95% de 1.22 à 1.91) (44). Enfin, la dernière méta-analyse issue de 17 publications entre 1950 et 2009 retrouve ce lien significatif entre exposition maternelle durant la grossesse aux insecticides et herbicides, et leucémie de l’enfant (47).

 

Autres cancers :

Les autres pathologies cancéreuses associées à une exposition pendant la grossesse sont les tumeurs germinales, les sarcomes d'Ewing et les néphroblastomes.

Globalement ces différentes études tendraient à prouver qu'une exposition professionnelle du père aux pesticides au début et au cours de la grossesse augmenterait le risque de survenue de tumeurs cérébrales, leucémies, néphroblastomes, sarcomes d'Ewing et germinomes chez l'enfant, l'exposition maternelle n'étant que très rarement explorée. Cependant, le faible nombre de cas et la mesure peu précise de l'exposition ne permettent pas de conclusions formelles..

 

D'autres types d'études (tableau 2) ont évalués le lien tumeurs chez l'enfant dont les parents sont professionnellement exposés, et pesticides.

L’étude de Sharpe réalisée au Brésil sur l'association entre exposition professionnelle des parents aux pesticides et la survenue de néphroblastomes chez l'enfant, met en évidence une association entre exposition professionnelle du père (OR=3,24) et de la mère (OR =128,6) (40).

Le calcul des OR par tranche d’âge fait apparaître une augmentation du risque à partir de 2 ans (OR>4) pour un maximum au-delà de 4 ans (OR=14,8), que l’exposition concerne le père ou la mère. D’autre part le risque est supérieur chez les garçons (OR=8,56) par rapport aux filles (OR = 1,31) dans le cas de l’exposition du père ou de la mère 4,6 (garçons) pour 2,03 (filles).

Les auteurs concluent en envisageant le rôle possible des pesticides dans des mutations au niveau des cellules germinales, consécutives à une exposition in utero, ou à une exposition après la naissance à partir de l'alimentation, du lait maternel ou domestique.

Enfin, Fear et col. ont évalué plus largement les effets potentiels de l'exposition des pères aux pesticides sur la survenue des cancers de l'enfant, à partir de l'étude des décès d'une cohorte de 167.703 enfants de 0 à 14 ans résidant en Angleterre et au Pays de Galles (41). Dans la descendance des hommes potentiellement exposés dans leur travail aux pesticides (agriculteurs, jardiniers, forestiers), 5270 décès ont été observés, parmi lesquels 449 d'origine tumorale. Une association statistiquement significative n'a été retrouvée que dans le cas des cancers du rein, qui chez l'enfant correspondent dans 90% des cas à des néphroblastomes ou tumeurs de Wilms.

Compte tenu des résultats, les auteurs recommandent au niveau actuel des connaissances et selon le principe de précaution, de réduire voir éliminer l'exposition des enfants aux pesticides en particulier dans les maisons, les jardins et les terrains publics.`

 

Tableau 2 : Etudes auprès des enfants soumis à l'exposition professionnelle des parents

 II-1-c) Études chez les enfants en population générale

Les études en population générale sont moins nombreuses que les études réalisées auprès des populations professionnellement exposées, la mesure de l’exposition s’avère encore plus imprécise dans le contexte d’une utilisation à usage domestique. Cependant, les enfants sont particulièrement exposés au risque carcinogénique des pesticides : maisons, écoles, jardins publics, nourriture, eau, exposition parentale pendant la gestation. Les pesticides sont soupçonnés de favoriser les cancers suivant : leucémies, neuroblastomes, tumeur de Wilms, sarcome des tissus mous, lymphomes non-hodgkiniens, cancer du cerveau, sarcome d’Ewing (cancer des os), cancer du testicule, cancers colorectaux  mais les doses et la liste des produits responsables restent à établir. Les auteurs préconisent dans leur conclusion qu’il serait possible de prévenir un certain nombre de cancer de l’enfance en réduisant ou éliminant l’exposition aux pesticides.

L’étude cas-témoins de Cordier et coll. réalisée en Ile-de-France sur 109 cas d’enfants présentant une tumeur cérébrale ont été comparés à 113 familles issus de la population générale (48). De nombreux facteurs environnementaux ont été étudiés dans cette étude, une association significative a été retrouvée pour différents facteurs parmi lesquels on retrouve la vie à la ferme pendant la grossesse (OR=2,5) et pendant l’enfance (OR=6,7) et l’utilisation de pesticides au domicile pendant la grossesse (OR=1,8) et pendant l’enfance (OR=2).

L'étude cas-témoins de Leiss et coll. a évalué l’association entre cancer de l’enfant et utilisation de pesticides au domicile, à partir de 252 enfants présentant un cancer et 222 témoins appariés (49).

L’association la plus forte est retrouvée entre Sarcome des tissus mous et utilisation des pesticides à l’extérieur de la maison (OR =4) et entre utilisation de rubans insecticides et leucémies (OR entre 1,7 et 3). Ces études présentent néanmoins un certain nombre de  réserves quant à l’imprécision de la mesure de l’exposition et au possible biais de recrutement.

Pogoda et coll. ont également étudié l'exposition aux pesticides à usage domestique de la grossesse au diagnostic de cancer, et risque de tumeurs cérébrales de l’enfant (50). Leurs résultats montrent une augmentation du risque en lien avec l'utilisation d’antiparasitaire contre les puces ou les tiques (OR=1,7) en période prénatale. Le risque est augmenté pour les enfants de moins de 5 ans au moment du diagnostic (OR = 2,5), et l'utilisation en spray.

 

Tableau 3 : Pesticides et cancers : Etudes en population générale

En conclusion, les effets toxiques des pesticides sont bien identifiés et relèvent de la prévention ; les effets cancérogènes ont actuellement le statut d’hypothèses très probables mais non définitivement confirmées, malgré les très nombreuses études conduites dans le monde sur des populations particulièrement exposées. Il est scientifiquement impossible d’infirmer de telles hypothèses.

En raison des incertitudes sur l’exposition, les études cas-témoin apportent peu d’informations ; elles montrent que même pour les plus exposés, le risque de la plupart des pesticides, s’il existe, est très faible, à la limite des possibilités de mise en évidence par l’épidémiologie.

Il faut insister sur la nécessité des actions de formation des professionnels utilisant les pesticides, dans trois domaines :

• les risques sanitaires et environnementaux des pesticides ;
• les techniques de prévention des contaminations, tant des hommes que de l’environnement ;
• une stratégie d’utilisation des pesticides, moderne et rationnelle, susceptible de réduire très significativement les quantités utilisées.

Enfin, les innovations techniques permettant de diminuer l’emploi des pesticides doivent être soutenues.

 

II-2) Les Pesticides sont des Perturbateurs Endocriniens

La définition de perturbateur endocrinien a été donnée lors de la conférence de Wingspread (Wisconsin) en juillet 1991. Parmi les premiers et principaux perturbateurs endocriniens rapportés lors de cette conférence, étaient stipulés de nombreux pesticides largement utilisés dans le monde.

Les perturbateurs endocriniens interfèrent avec « la production, la sécrétion, le transport, le métabolisme, la liaison, l’action ou l’élimination des hormones naturelles ». Leurs modes d’action sont très spécifiques, liés à un mécanisme mimétique des hormones naturelles, conduisant à des perturbations néfastes. Ils n’agissent pas comme les produits toxiques dits classiques, d’autant qu’ils peuvent être nocifs même à de très faibles doses, ou seulement si l’exposition a lieu à une période donnée. Les perturbateurs endocriniens ont ainsi remis en cause le paradigme universel de la toxicologie moderne depuis Paracelse, selon laquelle « Rien n’est poison, tout est poison : seule la dose fait le poison ». Ce principe sous-tend actuellement toute la réglementation des produits chimiques, dont les pesticides, pour protéger les individus.

Ceci est vrai pour l’immense majorité des produits toxiques. Mais les perturbateurs endocriniens se caractérisent par une relation non linéaire entre la dose et l’effet.  Ils possèdent des effets délétères essentiellement à très faibles concentrations. Certains perturbateurs endocriniens  peuvent également suivre une courbe en J, avec des effets néfastes à faible dose, aucun effet à dose moyenne, et des effets néfastes à fortes doses (Vandenberg LN,  Colborn T, Hayes TB  Heindel JJ,  et col : Hormones and Endocrine-Disrupting Chemicals: Low-Dose Effects and Nonmonotonic Dose Responses . Endocrine Reviews, 2012 : 33 ; 378–455).

Ces données nouvelles sur les perturbateurs endocriniens constituent une découverte fondamentale qui remet en cause le fondement de la toxicologie, et rendant le système de la dose journalière acceptable inopérant. Jusqu’à ce jour, la toxicité d’une molécule est établie à une dose importante sur des animaux, une dose sans effet est déduite par extrapolation de ces données. A partir de la dose sans effet (DSE) est fixée la dose journalière acceptable  (DJA) pour l’homme. Ce protocole d’élaboration des normes en toxicologie encore utilisé par les agences de règlementation, issu de l’époque de Paracelse, est faux en ce qui concerne les perturbateurs endocriniens. A l’époque de Paracelse, on ne savait pas que les produits chimiques peuvent agir comme des hormones et que les hormones ne suivent pas les règles de la toxicologie.

Le second problème récemment apparu, est celui de l’effet cocktail. Les perturbateurs endocriniens (pesticides, métaux lourds . . .) sont souvent associés dans l’alimentation et notre environnement ; et plusieurs travaux récents ont montré que leurs toxicités devenaient chez les êtres vivants, additifs voire synergiques.

Enfin, dernier dogme de la toxicologie battu en brèche par les perturbateurs endocriniens : la réaction aux perturbateurs endocriniens peut être plus ou moins prononcée selon la période de la vie au cours de laquelle on est exposé. C’est alors la période et non la dose qui fait le poison. Certaines substances semblent avoir des effets transgénérationnels, avec des maladies induites par une exposition foetale à un perturbateur endocrinien mais ne se déclenchant que bien des années après la naissance, voire à l’âge adulte.

Toutes ces données très récentes conclusions remettent radicalement en cause l’approche toxicologique classique et imposent de réfléchir à une révision des modes d’autorisation de mise sur le marché des pesticides.

  

De nombreux pesticides sont suspectés d’être des perturbateurs endocriniens. De ce fait, les procédures d’autorisation de mise sur le marché en vigueur ne répondent qu’imparfaitement à l’objectif d’évaluation du risque.

Ces perturbateurs endocriniens ont un impact très négatif sur la faune sauvage et chez l’homme. Ainsi, de nombreuses études ont été conduites sur les conséquences du DDT et du DDE (deux pesticides organochlorés), des PCB, d’hormones artificielles, ou de médicaments sur la faune sauvage. Les résultats montrent que le système reproducteur des animaux ingérant ces substances est, en général, altéré, se traduisant soit par sa féminisation, (exemple des alligators, des ours polaires, ou des poissons), soit par sa masculinisation (les gastéropodes).

Dans les milieux aquatiques à forte concentration de pollution (sortie de stations d’épuration, ou dans certaines rivières), les études mettent en évidence des effets très néfastes, avec des pourcentages importants de poissons victimes d’intersexualité du fait d’hormones artificielles ou de perturbateurs à effet oestrogénique.

Le bisphénol A, utilisé dans la fabrication de plastiques de type polycarbonate et de résines, et est présent dans un grand nombre de contenants alimentaires. Des études ont découvert qu’il pouvait faciliter l’apparition de cancers ou être reprotoxique chez les rongeurs. Ces résultats ont été reproduits même à des doses parfois inférieures à la dose journalière acceptable (DJA), notamment quand cette substance est ingérée par des femelles gestantes. Doit-on extrapoler ces résultats à l’homme ?

Concernant l’effet des perturbateurs endocriniens sur l’homme, une des premières découvertes est liée au diethylstilbestrol (DES) ou distilbène. Ce médicament, prescrit aux femmes enceintes jusqu’en 1977 en France pour prévenir les fausses couches, a entraîné de nombreux cas de maladies rares et de malformations chez leur descendance de première mais aussi de deuxième génération. Le distilbène a un effet oestrogénique désormais connu et sert aujourd’hui de référence dans l’étude des perturbateurs endocriniens, comme notamment le bisphénol A.

 

Pesticides et troubles de la reproduction

Les cellules de Sertoli qui se trouvent au sein des tubes séminifères, ont pour fonction essentielle la nutrition des futurs spermatozoïdes appelés spermatides (51). Les gonocytes sont des cellules souches assurant la reproduction en produisant des spermatozoïdes (pour le sexe mâle) ou des ovules (pour le sexe femelle). Les cellules de Leydig, aussi nommées cellules interstitielles, sécrètent, en quantité, de la testostérone.

L’exposition, à des périodes critiques du développement intra-utérin de l’appareil génital, à des xénobiotiques environnementaux possédants des propriétés hormonales pourrait expliquer un certain nombre d’anomalies, c’est  l’hypothèse de Sharpe et Skakkebaek (51), avec :

1. Atteinte de la spermatogénèse
2. Cryptorchidie, hypospadias
3. Cancer du testicule

En présence d’un PE, la concentration des hormones hypophysaires à effet sexuel, la FSH (follicle stimulating hormone ou follitropine) et la LH (luteinizing hormone ou lutropine) diminue et semble conduire aux atteintes décrites.

L’environnement est venu s’inscrire dans les préoccupations des pédiatres depuis l’aube des années 2000. Les premières études ont permis de mettre en évidence certains éléments :

• La présence de plus de 30 produits chimiques est détectée chez l’être humain, dès la naissance, dans le sang du cordon ombilical, dont certains produits de structure proche des oestrogènes tels que les pesticides, suspects de favoriser un certain nombre d'anomalies génitales.
• Une augmentation de l’incidence des malformations génitales, telles que cryptorchidie (non-descente testiculaire), hypospadias (malformation de l’urètre), micropénis des nouveaux-nés est observée depuis les années 1980.
• De très nombreux polluants et notamment de pesticides possèdent des effets oestrogénomimétiques et antiandrogènes in vitro.

Cet ensemble de données a fait émerger le concept de perturbateur endocrinien et l’hypothèse, au début des années 2000, de la responsabilité des pesticides dans l’augmentation de la fréquence des maladies endocriniennes de l’enfant.

 

Effets sur la grossesse et le développement de l’enfant

Il existe maintenant de nombreuses études épidémiologiques suggérant un lien entre l’exposition prénatale aux pesticides et le développement de l’enfant, à court et moyen terme.

• Conséquences des expositions professionnelles en période prénatale

La littérature suggère une augmentation significative du risque de morts fœtales (fausses-couches) ainsi qu’une augmentation du risque de malformations congénitales lors d’une exposition professionnelle maternelle aux pesticides. D’autres études pointent une atteinte de la motricité fine et de l’acuité visuelle ou encore de la mémoire récente lors du développement de l’enfant. Enfin, une augmentation significative du risque de leucémie et de tumeurs cérébrales a été mise en évidence dans les méta- analyses récentes (rapport INSERM 2013).

• Conséquences des expositions résidentielles en période prénatale (voisinage ou usage domestique)

Plusieurs études cas-témoins et de cohortes montrent une augmentation du risque de malformations congénitales chez les enfants des femmes vivant au voisinage d’une zone agricole ou liée aux usages domestiques de pesticides (malformations cardiaques, du tube neural, hypospadias).

Une diminution du poids de naissance, des atteintes neuro-développementales et une augmentation significative du risque de leucémie sont également rapportées.

 

Pesticides et fertilité

Le lien entre certains pesticides (notamment le dibromochloropropane), qui ne sont plus utilisés, et des atteintes de la fertilité masculine a été clairement établi mais de nombreuses incertitudes subsistent en ce qui concerne les pesticides actuellement employés.

Le lien entre pesticides et infertilité chez la femme est mal connu et mériterait d’être mieux étudié.

 

La question des mélanges de pesticides 

Les populations sont exposées de façon permanente et à faible dose aux pesticides et à de nombreuses autres substances contaminant l’environnement. Ces mélanges de pesticides et autres substances donnent probablement lieu à des impacts sanitaires difficilement prévisibles actuellement, ce qui fait de la question des mélanges et des faibles doses un des enjeux importants de la recherche et de l’évaluation des dangers.

Pour de nombreux auteurs, les pesticides, en tant que perturbateur endocrinien, entraînent une diminution de la fécondité humaine, chez l’homme et chez la femme, une augmentation du risque de fausse-couche et d’accouchement prématurés. (52-57). Le risque de malformations congénitales et de cancers est élevé dans la descendance des  professionnels maniant quotidiennement ces poisons ou lors d’exposition accidentelles massives  (55). La géno-toxicité des pesticides a été démontré « in vitro », ces substances étant capables d’endommager l’ADN (56). Les pesticides se concentrent également dans le lait humain (57, 58). Le DDT est encore responsable d’une mortalité élevée dans cette population (59).

Quelles sont les conséquences des pesticides sur la santé de l’enfant ? Il est difficile d’affirmer le rôle des pesticides dans les pathologies de la fonction reproductrice et les malformations congénitales. Parmi les différentes pathologies en lien avec les troubles de la reproduction et les malformations congénitales, les spécialistes retiennent les principaux phénomènes suivants :

• les anomalies de la différenciation sexuelle,
• l’impact sur la croissance fœtale,
• le retard du développement psycho-moteur,
• la puberté précoce chez la fille.
• infertilité masculine,
• mort fœtale : avortement spontané et mortinatalité,
• prématurité et hypotrophie,
• malformation congénitale.

Plusieurs études épidémiologiques ont tenté d'établir une relation entre leur survenue et une exposition professionnelle le plus souvent paternelle et/ou maternelle à des pesticides divers.

Les mécanismes d’action des pesticides sur la fonction reproductrice sont mal connus. Il est probable que des substances chimiques tels les pesticides interfèrent avec les hormones, les facteurs de croissance ou les neurotransmetteurs ou peuvent modifier le génome. Cependant ces effets sont probablement modérés et difficiles à mettre en évidence.

L'effet du pesticide pourrait également varier selon que l’exposition a lieu avant ou après la conception. Ainsi, avant la conception, le produit phyto-sanitaire peut avoir une action de mutation sur les cellules germinales, plus souvent de l’homme que de la femme, qui serait responsable d’avortement spontané et de malformation congénitale (60, 61), ou une action directe sur les fonctions gonadiques masculines responsables d’atrophie des glandes reproductrices d’anomalie de la qualité du sperme, provoquant une infertilité masculine (62, 63).

Certains auteurs ont évoqué le rôle potentiel d’une exposition paternelle aux pesticides pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, dans la survenue d’effets foetotoxiques par l’intermédiaire de passage sanguin de toxines présentes dans le sperme et transmises à la mère puis au fœtus lors de rapports sexuels (passage à travers la muqueuse vaginale).

En ce qui concerne l’infertilité féminine, différentes études (64) ont mis en évidence les propriétés oestrogéniques des pesticides et en particulier des organophosphorés (DDT) et de certains herbicides (phénols). Le DDT se fixe au niveau des récepteurs à oestrogène et altère ainsi le processus normal de reproduction.

Il ne semble pas exister de fixation directe individuelle des composés oestrogéniques des pesticides sur les récepteurs humains aux oestrogènes au niveau de l’endomètre mais une fixation collective dans le cas d'une exposition à plusieurs pesticides associés entre eux (importante synergie de l’activité oestrogénique des pesticides si utilisation en association) et selon la période et la durée d’exposition.

Si l’exposition a lieu après la conception (exposition in utero), l’exposition la plus risquée est alors à priori celle de la mère, et notamment pendant la période d’organogénèse c’est-à-dire entre 15 et 60 jours après la conception (effet embryotoxique). Cela concerne surtout les pesticides traversant la barrière placentaire (organophosphorés et carbamates) et pouvant ainsi provoquer avortement spontané et effet tératogène (60). L’action tératogène semble à priori possible si l’exposition a lieu après le premier trimestre de grossesse (effet foetotoxique).

Les pesticides ont été évoqués dans le risque de prématurité. Rauch SA, ont mis en évidence que les pesticides étaient impliqués dans la prématurié et le faible poids de naissance d’enfants dont la mère avait été en contact réguliers avec des organophosphorés (65). Rinsky JL et coll. ont montré, à partir du registre des naissances de l’état du Kentucki, entre 2000 et 2008, que les mères ayant eu un accouchement prématuré, consommait de façon significative, beaucoup plus d’eau publique contenant des taux très élevés d’un herbicide, l’atrazine (OR de 1,26 (95% IC  de 1,19 à 1,32) (66). Divers autres troubles chez l’enfant ont été évoqués (67).

Les perturbateurs endocriniens peuvent être définis comme des substances exogènes, c’est-à-dire produites à l’extérieur de l’organisme (xénobiotiques), qui causent des effets nocifs sur la santé d'un organisme ou de sa descendance comme conséquence d’une interaction avec les fonctions du système endocrinien, et ont pour mécanisme une interaction avec la synthèse, le stockage, la libération, la sécrétion, le transport, l’élimination ou l’action des hormones endogènes, c’est à dire avec le système normal de signalisation hormonale.

Les perturbateurs endocriniens ne doivent pas être analysés en tant que substances mais comme mécanismes supputés d’action délétère ou non d’une substance via ses propriétés hormonales. C’est le changement fonctionnel du système endocrinien qui peut conduire à un effet toxique dès lors qu’un dépassement des régulations homéostatiques apparaît. Autrement dit, un perturbateur endocrinien est défini in fine par un mécanisme d’action et non pas par la nature de l’effet nocif potentiel ou par ses propriétés physico-chimiques ou toxico-cinétiques.

Il est nécessaire d’identifier et caractériser les molécules auxquelles le sujet est exposé. De nombreux produits utilisés par l’homme ont été suspectés :

• Produits agricoles
  • Pesticides organochlorés, Vinchlozoline, Linuron,…
• Produits à usage industriel ou domestiques
  • Phtalates, Bisphénol A, Styrènes,…
  • PBDE, PCBs, Organoétains,..
  • Alkylphénols, Arsénic, Cadmium,..
• Produits pharmaceutiques
  • DES, Éthynil-oestradiol, Kétokonazole
• Produits dentaires
  • Bisphénol A
• Produits vétérinaires
  • DES, Trénbolone
• Produits de combustion
  • Dioxines, Furanes, HAP,..
• Origine naturelle
  • Phyto-oestrogènes, Stigmastérol, Produits de combustion

Les études, nombreuses, sont cependant très controversées. L’exposition maternelle au DDT, oestrogénique, est associée négativement avec la fertilité de la descendance de sexe féminin à l’inverse de l’exposition au DDE, produit anti-androgène (68).

En revanche, il n’a pas été noté d’association significative entre les niveaux maternels de DDT ou de DDE et la survenue de cryptorchidie ou d’hypospadias (69).

 

 II-2-a) Études auprès des populations professionnellement exposées

Les pesticides peuvent avoir plusieurs effets néfastes sur la reproduction. Plusieurs enquêtes (60, 70) ont évalués le lien entre pesticides et risque de mort fœtale (avortement spontané survenue avant 28 SA et mortinatalité : enfant mort-né à 28 SA ou plus c’est-à-dire considéré comme viable) retrouvant pour plusieurs d’entre elles, un risque accru de mort fœtale chez les femmes exposées aux pesticides. Plus récemment, Settimi et col. ont mis en évidence une augmentation des avortements spontanés chez les femmes travaillant dans les serres (71).

Plusieurs enquêtes (62, 64, 72, 73), ont étudié le lien pesticides et troubles de la fertilité chez des hommes exposés professionnellement aux pesticides, et chez la femme. Un seul pesticide a un effet formellement démontré sur la reproduction humaine : il s'agit du DBCP (Dibromochloropropane = Nématicide) dont l’action néfaste sur la fertilité masculine a été démontrée.

Une revue de la littérature a mis en évidence une augmentation du risque de mort fœtale avec l’exposition professionnelle masculine et/ou féminine (l’exposition maternelle pouvant être plus à risque que l’exposition paternelle) à des pesticides spécifiques ou non spécifiques (60), insistant sur la nécessité du port de matériel de protection dans l’utilisation professionnelle des pesticides. Ces enquêtes ont mis en évidence une augmentation du risque de survenue des différents effets étudiés en particulier avortement spontané et prématurité, lors de l’utilisation conjointe et associée des pesticides plutôt que dans leur utilisation unique et isolée.

Enfin, l’exposition professionnelle aux pesticides pourrait avoir un rôle dans la survenue d’une infertilité féminine selon certains auteurs (64).

Le risque de différentes malformations congénitales : système nerveux central, osseuse, musculaire… et exposition professionnelle aux pesticides a également été soulevé (74). Il existe ainsi une liaison possible entre exposition aux pesticides (non spécifiques et herbicides type phénols) et malformation congénitale, de type orofaciale (74). Plus récemment, Rocheleau et coll. n’ont pas mis en évidence de lien entres herbicides et hypospadias (75).

Cependant toutes les études se heurtent à des problèmes méthodologiques communs (imprécisions sur la dose, la durée et la nature de l'exposition,  biais liés à la taille limitée des échantillons et manque de contrôle des facteurs de confusion) rendant difficile toute interprétation statistiquement fiable.

 

II-2-b) Études auprès de la population générale

Peu d’études concernent les conséquences sur la reproduction de l’exposition de la population générale aux pesticides par l’intermédiaire de l’eau de boisson, de l’alimentation, et de l’air. La première étude importante de Munger et coll. montre une association entre risque de survenue d’un retard de croissance intra-utérin et taux élevé de pesticides dans l’eau de boisson et plus particulièrement un taux élevé d’atrazine (herbicides de la famille des triazines (76). La recherche d’une liaison entre exposition aux pesticides qu’elle soit professionnelle ou domestique et malformation congénitale cardiaque n’a cependant pas été observée dans certaines études (77).

 

II-3) Pesticides et pathologies neuro-dégénératives

 Plusieurs effets neurotoxiques retardés pourraient être liés à l'utilisation de pesticides (16), notamment les polyneuropathies, les troubles neuropsychologiques, et la Maladie de Parkinson.

 

II-3-a) Troubles neuropsychologiques

En expérimentation animale, les pesticides sont responsables de nombreux défects neuro-cognitifs avec lésions histologiques cérébrales (proténes béta-amyloïdes, tau hyperphosphorylation) proches de celles observées dans la maladie d’Alzheimer de l’homme (78)

London et col. (79) avaient étudié dès 1997, les effets neuro-psychiques d'une exposition chronique aux organophosphates, chez 231 exposés et 115 témoins, à partir de batteries de tests, dans les domaines sensitifs, moteurs et cognitifs. Il existe une liaison entre les effets observés et l'exposition à long terme aux organophosphates, mais non significative compte tenu  de facteurs confondants tels intoxication alcoolique, traumatisme crânien où statut nutritionnel. Depuis plusieurs publications vont dans ce sens sans néanmoins de preuves formelles. Cependant, les pesticides et notamment les organophosphorés possèdent une toxicité neurologique in vitro certaine, avec en histologie, phosphorylation des protéines cérébrales, dysfonction mitochondriale, stress oxydatif, lésions du cytosquelette, hyperphosphorylation la protéine Tau, confortant le rôle neurotoxique potentiel de ces produits (80).

Amr MM et coll. (81) ont étudié les troubles psychologiques observés chez 208 utilisateurs de pesticides (applicateurs et des ouvriers de la fabrication de pesticides égyptiens) et 223 témoins. Les résultats montrent une augmentation statistiquement significative des troubles psychologiques, notamment syndromes dépressifs (p < 0,0001) chez les sujets exposés par rapport aux témoins, en cas de durée d'exposition supérieure à 15 ans. Les auteurs évoquent l'hypothèse d'un effet cholinergique des pesticides pour expliquer la dépression.

Pickett et coll. (82) ont réalisé une étude cas-témoins visant à étudier la relation entre l'exposition à certains pesticides et la survenue de suicide dans une cohorte d'agriculteurs canadiens suivis durant 17 ans. En analyse statistique multivariée, il existe un risque relatif de 1,71 pour un sous-groupe d'utilisateurs particulièrement exposés aux herbicides et aux insecticides. Cependant, l'existence d'autres facteurs de risques associées dans la population étudiée ne permettait pas de conclusions formelles.

Enfin, dans l’étude rétrospective de Parron et coll. (83), analysant la mortalité par suicide dans une étude rétrospective en comparant le taux de suicide d'une zone agricole à ceux d'autres zones de typologie différente, il existait une différence significative entre le taux de suicide des agriculteurs et celui du reste de la population étudiée. Cependant l'absence de contrôle des facteurs de confusion associés ne permet pas, là aussi, de conclure.

Cependant une méta-analyse récente conclue à un effet délétère des expositions professionnelles aux pesticides notamment aux organophosphorés sur le fonctionnement cognitif. Cet effet serait plus clair en cas d’antécédents d’intoxication aigue.

 

II-3-b) Maladie de Parkinson

Une augmentation du risque de développer une maladie de Parkinson a été observée chez les personnes exposées professionnellement aux pesticides. Un lien a pu être mis en évidence notamment lors d’une exposition aux insecticides et herbicides. L’association avec les fongicides n’a, à ce jour, pas été mise en évidence mais le nombre d’études est nettement moins important (rapport INSERM 2013).

La première étude a été conduite aux Etats-Unis, en Californie, dans les années 1980, suite à une épidémie de syndromes parkinsoniens chez de jeunes toxicomanes, contaminés par une héroïne frelatée contaminée par un produit appelé MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) qui a une structure chimique proche du Paraquat, un herbicide d’utilisation fréquente. Cette étude a montré pour la première fois le lien entre pesticides et syndrome Parkinsonien dans cette population spécifique.

Les expérimentations animales ont conforté ce lien possible entre certains pesticides et syndrome Parkinsonien. Ainsi, la roténone, un insecticide naturel (inhibiteur du complexe I mitochondrial) provoque chez le rat, lors de l’intoxication chronique par voie parentérale ou sous-cutanée, des lésions nigro-striatales avec l’apparition d’inclusions cytoplasmiques similaires aux corps de Lewy du Parkinson (84, 85). Ces anomalies sont associées à l’accumulation et l’agrégation d’alpha-synucléine, au stress oxydatif, et à l’apoptose (85), autres anomalies histologiques caractéristiques du Parkinson. D’autres expérimentations in vitro et in vivo sur les organophosphorés, le paraquat, les organochlorés, les carbamates sont en cours.

Sur le plan clinique, Zuber et Alperovitch ont évoqué dès 1991, à partir d'une revue de la littérature sur Maladie de Parkinson et facteurs environnementaux, l'association entre habitat rural et maladie de Parkinson dans les pays industrialisés, liée éventuellement à l'utilisation professionnelle d'herbicides (86).

Par la suite, plusieurs études cas-témoins ont montré des résultats discordants et ne permettent pas de conclure sur le rôle effectif des pesticides dans la survenue d'une Maladie de Parkinson.

Depuis, l'hypothèse du lien de causalité entre pesticides et maladie de Parkinson a été renforcé. L’étude PHYTONER a suivi les affiliés de la Mutualité sociale agricole de Gironde, soumis régulièrement à une batterie de tests neuro-comportementaux durant leur suivi (87, 88). Les auteurs mettent en évidence des altérations des fonctions cognitives chez les personnes exposées aux pesticides, au test de rétention visuelle Benton, qui mesure la mémoire visuelle à court terme (odds ratio de 3,5), test qui prend en compte les facteurs de confusion tels que la consommation d’alcool, la prise de médicaments, l'existence d'une dépression. Le suivi à 4 ans de ces patients confirme ces altérations lors du suivi réalisé. De la même manière, l’étude PAQPEST, dérivée de la cohorte PAQUID (1992-1998) et s’intéressant à la baisse des performances cognitives, à la maladie d’Alzheimer et à la maladie de Parkinson, confirme les résultats de l’étude PHYTONER avec pour la maladie de Parkinson un risque relatif RR=5,6[1,5-21,6] et pour la maladie d’Alzheimer un risque relatif RR=2,4[1,0-5,6] en cas d'exposition chronique aux pesticides.

Depuis, de nombreuses autres études sont en faveur d’un lien statistique entre pesticides et Parkinson (89, 90). Les études de cas-témoins peuvent présenter des risques de biais qui nuisent à la fiabilité des résultats. Les études de cohortes de taille importante, plus fiables, sont rares. Cependant, en 2006, une étude de cohorte (125.000 personnes suivies pendant 10 ans) a permis d’identifier 400 cas de maladie de Parkinson et d’isoler, parmi de nombreux toxiques investigués, l’exposition aux pesticides comme étant le seul pour lequel il y avait une relation statistique avec un risque relatif de 1,7, c’est-à-dire un risque de développer la maladie de Parkinson 70 % plus élevé que chez les personnes non exposées aux pesticides.

De nombreuses études ont conforté ce lien pesticides et Parkinson, notamment avec le paraquat (91, 92)

Elbaz A. et coll. ont publié les résultats de l’étude « Terre » concernant la maladie de Parkinson en milieu agricole (93). Cette étude réalisée en 1998/1999, a comparé les facteurs de risque dans un groupe de 224 patients atteints de maladie de Parkinson, et un groupe de 557 personnes non malades, toutes affiliées à la MSA. L’exposition aux pesticides durant toute la vie professionnelle des participants a été reconstituée (surface des exploitations, type de cultures et de pesticides utilisés,  nombre d’années et la fréquence annuelle d’exposition, méthode d’épandage . . .).

Les résultats montrent que les patients atteints de maladie de Parkinson avaient utilisé plus souvent des pesticides et durant un plus grand nombre d’années que les témoins (93). Selon les auteurs, les agriculteurs exposés aux pesticides avaient un risque presque deux fois plus élevé de développer la maladie de Parkinson que ceux qui n’en utilisaient pas. Lorsque l’on ne fait pas de distinction entre les produits phyto-pharmaceutiques (insecticides, fongicides et herbicides) auxquels sont exposés les professionnels, les conclusions de l’étude font apparaître un « sur-risque » évalué à 1,8 (odds ratio [OR] = 1,8 ; 95%, intervalle de confiance [IC] = 1,1 à 3,1) (93). Concernant l’exposition aux insecticides, le « sur-risque » est évalué à 2,2 pour les hommes (OR = 2,2 ; IC 95% : 1,1 à 4,3). Les insecticides organochlorés sont plus particulièrement incriminés dans l’apparition, déjà ancienne, de la maladie de Parkinson chez certains utilisateurs. Les sujets déficients en CYP2D6 (isoenzyme de détoxification appartenant au système des cytochromes P450) avaient un risque accru, confirmant l’importance du terrain génétique (94).

Parmi les principales familles de pesticides, les chercheurs ont mis en évidence chez les hommes atteints, un risque 2,4 fois plus élevé que chez les témoins pour les insecticides de type organochloré (OR = 2,4 ; IC 95% : 1,2 à 5,0).

Cette famille de pesticides, qui regroupe notamment le lindane et le DDT, a été largement utilisée en France entre les années 1950 et 1990 et se caractérise par une persistance dans l’environnement de nombreuses années après l’utilisation.

Le type de pesticide utilisé joue probablement un rôle. Van der Mark M et coll., à partir de leur méta-analyse issue de 39 études cas-témoins et 4 études de cohortes, mettent en évidence un risque relatif de développer une maladie de Parkinson de 1,62 [Intervalle de confiance de 95% de 1,40 à  1,88] en cas de contacts réguliers avec les pesticides (95). Parmi, ceux-ci, le risque était d’autant plus grand avec les herbicides (OR=1,40 ; IC 95 % [1,08-1,81]) et les insecticides (OR=1,50 ; IC 95 % [1,07-2,11])., mais pas avec les fungicides (95). Parmi les insecticides, plusieurs études retrouvent des arguments en faveur d’une association avec les insecticides organochlorés. Pour l’étude Française AGRICAN, les principaux pesticides responsables de survenue d’une maladie de Parkinson sont le Rotenone, diquat, paraquat et certains dithiocarbamates (101).

Peu d’études ont porte sur le rôle de l’exposition non-professionnelle aux pesticides mais des résultats obtenus en Californie en combinant les lieux de résidence avec un registre d’utilisation de pesticides grâce a des systèmes d’informations géographiques sont en faveur d’une augmentation du risque de maladie de Parkinson chez les personnes vivant ou travaillant a proximité de champs traites par pesticides, le plus souvent par voie aérienne.

Aucune étude n’a évalué la relation entre l’exposition alimentaire aux résidus de pesticides et la maladie de Parkinson. De même, à notre connaissance, aucune étude n’a évalué le lien entre des expositions aux pesticides in utero ou pendant l’enfance et le risque ultérieur de maladie de Parkinson.

Les mécanismes physiopathogéniques demeurent méconnus. Deux produits cependant ont une toxicité reconnue sur les noyaux gris centraux. L’herbicide paraquat possède une analogie structurale avec le MPTP, substance électivement toxique pour le striatum et les voies nigrostriées. Sa pénétration systémique semble faible lors d’une l’exposition professionnelle, mais il a été retrouvé comme facteur causal lors d’études épidémiologiques (91, 92). La roténone favorise in vitro l’apoptose des neurones dopaminergiques humains en culture : mais son utilisation est rare et son absorption systémique faible dans les conditions habituelles de travail.

D’autres pathologies liées aux intoxications chroniques aux pesticides ont été rapportées : thrombotiques, cardio-vasculaires . . . (100).

 

II-4). Pesticides et maladies professionnelles

Les professionnels sont évidemment les plus touchés, victimes et coupables, leurs techniques d’utilisation des pesticides et les doses utilisées frôlant parfois l’inconscience.

Ainsi les fermiers ont un taux sanguin des différents produits élevés et ce taux varie en fonction de la technique et du port ou non d’habits de protection (96) et le taux de certains cancers est significativement plus élevé chez les agriculteurs. Les pesticides sont également responsables de dermatoses chez les ouvriers nettoyant les cuves ayant contenu des pesticides (97), de dégénerescence rétinienne chez les applicateurs d’organochlorés et de carbamates (98). Les pesticides sont également responsables de sinusites, bronchites, irritation oculaire, maux de tête...

 

Au total, que retenir ?

Les risques pour la santé des insecticides actuellement autorisés en France et plus généralement des produits phytosanitaires, font l’objet de débats passionnés. Si les données demeurent controversées chez l’adulte à l’exception des lymphomes, des associations sont plus fréquemment retrouvées dans les cancers de l’enfant (dont la sensibilité aux pesticides apparaît plus grande que chez l’adulte), notamment les tumeurs cérébrales, les leucémies et les néphroblatomes. Dans les tumeurs cérébrales une association est fréquemment évoquée lors d’une exposition professionnelle des parents au moment de la grossesse. Une augmentation de risque de survenue de ce type de cancer est retrouvée dans une grande majorité d’études. Dans les leucémies, une association est retrouvée pour une exposition professionnelle de la mère, l’augmentation de risque est retrouvée dans 50% des études.

Concernant la reproduction, un pesticide, le DBCP (Dibromochloropropane), a un effet démontré sur la reproduction humaine en diminuant la fertilité masculine. D’autres conséquences des pesticides ont été évoqués,: infertilité masculine ou féminine, mort fœtale, prématurité, hypotrophie, Retard de Croissance Intra Utérin (RCIU), malformations congénitales, notamment orofaciales ; mais les études souffrent de certains biais. Les mécanismes d’action varient selon les produits utilisés et se révèlent complexes et non totalement explorés : les pesticides peuvent interférer avec les hormones, les facteurs de croissance ou les neurotransmetteurs.

L’étude des manifestations neurologiques en lien avec l’utilisation des pesticides est actuellement de mieux en mieux documentée. Notamment, le lien entre l’utilisation des pesticides et la survenue d’une Maladie de Parkinson, apparaît actuellement comme très probable, au vu des nombreux travaux réalisés.

 

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